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子宫内膜增生指南解读,《年轻子宫内膜癌保留

发布时间:2019-09-11 20:48编辑:健康资讯浏览(65)

    原标题:范佳颖教授:子宫内膜增生指南解读

    红房子医院陈晓军教授为你讲解:《年轻子宫内膜癌保留生育功能的 临床研究现状及展》。

    【编者按】子宫内膜增生是子宫内膜腺癌的癌前病变,其发生率比子宫内膜癌高3倍,围绝经期异常子宫出血(AUB)的患者中发生率达15%。近2年子宫内膜增生备受关注,先后发布了2个指南,一个是英国皇家妇产科学院和因果妇科内镜协会发布的子宫内膜增生的管理,另一个是中国子宫内膜增生诊疗共识。广州市妇女儿童医疗中心范佳颖教授为大家讲解了《子宫内膜增生指南解读》。

    年轻女性得了子宫内膜样癌,如果是在中早期,在启动保留生育功能治疗前,应进行多学科全面评估(包括病理、临床、影像学及宫腔镜等)。只有经严格选择的无保留生育功能治疗禁忌证的患者,在充分告知其手术切除子宫为首选治疗方案以及保留生育功能治疗的风险后,方可启动保留生育功能治疗。

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    6月15日,复旦大学附属妇产科医院的陈晓军教授在红房子论坛暨复旦大学附属妇产科医院国际妇产科高峰论坛上,与大家分享《年轻子宫内膜癌保留生育功能 临床研究现状及展》主题演讲。以下内容根据陈晓军教授现场演讲整理。

    【专家简介】范佳颖 医学硕士,副主任医师,广州市妇女儿童医疗中心 生殖内分泌妇科医生 ,美国亚利桑那大学Maricopa医学中心访问学者。卫生部首批四级妇科内镜手术资格医生。擅长妇科内镜手术、尤其是宫腔镜手术。擅长妇科内分泌及不孕症的诊治。擅长疾病综合管理:子宫内膜异位症及宫腔内病变。中国整形美容协会女性生殖整复分会委员,中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会宫腔镜学组青年委员,中国妇幼健康产业分会生殖外科与输卵管学组第二届委员会委员,中国性学会女性生殖分会第一届委员会委员,广东省医师协会妇科内镜医师分会第一届委员,会委员广东省健康管理学会妇科生殖内分泌专业委员会第一届委员会委员,广东省泌尿生殖协会盆底学分会第一届委员会委员。

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    1. 关于子宫内膜增生

    子宫内膜增生(endometrial hyperplasia,EH)是一种非生理性、非侵袭性的内膜增生,由于腺体结构的改变,腺体/间质比例增加,导致子宫内膜量增多。子宫内膜增生是子宫内膜腺癌的癌前病变,其发生率比子宫内膜癌高3倍。

    子宫内膜增生首发症状是AUB、异常阴道排液等,甚至有些子宫内膜增生无临床症状,只是B超检查发现子宫内膜增厚,回声不均匀,超声下提示子宫内膜回声不均匀与子宫内膜增生高度相关。子宫内膜增生的病因及发病机理不清,可能与子宫内膜在无孕激素拮抗的雌激素长期作用下发生EH、免疫抑制、感染等因素有关,常常导致不孕。

    子宫内膜增生的高危因素包括:1、肥胖、高血压、糖尿病、无排卵性疾病(AUB-O、PCOS);2、分泌雌激素的卵巢肿瘤(颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤);3、长期服用雌激素的绝经后妇女;4、长期服用他莫西芬的妇女;5、胰岛素抵抗、代谢综合征;6、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌家族史。

    (陈晓军教授在红房子论坛现场做精彩演讲)

    2.子宫内膜增生的诊治与管理

    子宫内膜增生的诊断主要依靠病理学诊断,自1975年开始,WHO对子宫内膜增生组织学诊断分类经历了一个不断变迁的过程。直至2014年,WHO将子宫内膜增生组织学诊断分类为:子宫内膜增生不伴有不典型增生和子宫内膜不典型增生。

    2016年英国皇家妇产科学院和因果妇科内镜协会发布的子宫内膜增生的管理和2017年中国子宫内膜增生诊疗共识。对子宫内膜增生的组织学诊断,都采用了2014年WHO的组织学诊断分类方式,分为子宫内膜增生不伴不典型增生(EM)和子宫内膜不典型增生(AH)。

    子宫内膜分为增殖期子宫内膜和分泌期子宫内膜。增殖期子宫内膜在雌激素的长期作用下(3周以上),无孕激素拮抗,就会转变成不规则增殖,这种不规则增殖遗传学正常,腺体扩张,形状不规则,密度正常(腺体:间质=1:1)。雌激素持续刺激,无孕激素拮抗,20%发展为子宫内膜增生不伴有不典型增生,遗传学变化轻微,无克隆性,腺体扩张,形状不规则,密度增大(腺体:间质>1:1)。1-3%的不伴有不典型增生的子宫内膜增生发展为子宫内膜癌。雌激素常年刺激,发展为子宫内膜不典型增生,遗传学异常增加,具有克隆性,腺体扩张,形状不规则,密度增大,细胞具有异型性,14-30%发展为癌,25-40%合并癌。单纯诊断性刮宫诊断子宫内膜增生很容易漏诊,建议在宫腔镜下检查与活检。

    20年内EH发展为癌的风险<5%,大多数在随访中自行缓解,要关注高危因素如肥胖、aub、hrt等,控制aub的再次发生,逆转内膜,防治癌变。

    EH管理方式有三种:1、观察随访,大多数转归正常;2、药物治疗,为首选;3、手术治疗,不是首选治疗方式。

    EH的治疗与管理分为四个阶段:1、初始管理;2、一线用药;3、周期随访;4、手术治疗。

    在初始管理中,英国指南与中国共识的相同之处:观察随访,大多数患者可自行缓解(74.2-81%),对于有高危因素着,建议孕激素治疗及长期随访。不同之处:英国指南告诫患者,孕激素治疗的缓解率更好(89-96%)。

    在首选用药治疗方面,相同之处:孕激素治疗。不同之处:英国指南中,曼月乐环(LNG-IUS)为一线用药,其次为连续口服高效孕激素,醋酸甲羟孕酮10-20mg/d或炔诺酮(妇康片)10-15mg/d,不推荐周期口服高效孕激素;在我国共识中除孕激素连续治疗外,还包括孕激素后半周其治疗,12-14天,逆转率80-98%,醋酸甲羟孕酮10-20mg/d或炔诺酮(妇康片)10-15mg/d,醋酸甲地孕酮80mg/d,黄体酮胶囊300 mg/d,地屈孕酮10-20 mg/d,LNG-IUS内膜逆转率100%。从中可以发现,英国指南比较严格,发现子宫内膜增生孕激素治疗剂量大、周期长,而中国的共识相对宽松,认为可以通过孕激素的后半周期治疗。

    在周期随访方面,相同之处:治疗周期LNG-IUS 5年,组织学评估随访间隔至少6月,终止随访,至少连续2次间隔6月的组织学随访,高危因素、口服孕激素治疗连续2次间隔6月阴性后,评估时间延长至1年。不同之处:英国指南的口服高效孕激素治疗周期至少6月,一经诊断,组织学评估随访(包括观察者);中国共识口服孕激素治疗周期3-6个月,未提及观察者的随访问题。

    手术治疗方面,共同之处:子宫切除术不作为首选,无生育要求的情况下,进展为子宫内膜不典型增生、药物治疗12月无组织学缓解、孕激素治疗后再次出现内膜增生、流血症状持续存在、拒绝内膜随访和药物治疗时,为切除子宫适应症,不推荐子宫内膜消融术或切除术。不同之处:英国指南建议腹腔镜下全子宫切除(LTH),绝经后建议切除双侧附件,绝经前建议切除双侧输卵管,切除卵巢需要个体化。中国共识对全子宫切除的方式无限定。

    总体来讲,在EH的治疗与管理指南中,英国指南强调孕激素治疗的更高缓解率,LNG-IUS为一线治疗,强调连续口服高效孕激素,治疗周期至少6个月,一经诊断,组织学评估随访,间隔6月(包括观察者)。中国共识规定全身用药和局部用药均可,天然孕激素及高效孕激素均可,连续用药和周期用药均可,治疗周期3-6个月,未提及观察者随访问题。

    治疗前,医生必须做好这些工作!

    3.AH的治疗与管理

    AH的治疗与管理包括:1、手术治疗:无生育要求者,首选全子宫切除术,不建议内膜消融术或切除术;2、药物治疗:有生育要求及不能耐受手术者,要充分告知、全面评估、多学科会诊、制定管理和随访方案,首选大剂量孕激素。

    AH的治疗与管理也分为四个阶段:初始管理、保留生育、不适合手术的管理,非手术治疗随访,有生育要求患者管理。

    在初始管理方面,两大指南的相同点:无生育要求者,首选全子宫切除术,不建议子宫内膜消融术或切除术,绝经前切除双侧输卵管,切除卵巢需个体化处理,绝经后切除双侧附件。不同点:英国指南建议LTH,术中不建议行冰冻病理和常规淋巴结切除。建议LHT的原因范佳颖教授认为: 20-40%AH合并子宫内膜癌,不除外卵巢内分泌性肿瘤,开腹及阴式子宫切除很难全面探及盆腔状态和卵巢情况,而腹腔镜手术当中对盆腔腹膜及卵巢观察的更加全面。

    不适合手术、要求保留参与功能的AH治疗与管理,两大指南的相同点:充分告知、全面评估、多学科会诊、制定管理和随访方案,高效孕激素治疗。不同点:英国指南无年龄限制,首选LNG-IUS,其次是口服高效孕激素醋酸甲羟孕酮10-20mg/d或炔诺酮10-15mg/d;中国共识在保留生育方面是有适应症的:烈要求保留生育能力、年龄<45岁、无药物禁忌症和妊娠禁忌症、良好的依从性、能及时随访并进行定期病理检查。药物治疗(大剂量孕激素)醋酸甲地孕酮160mg/d qd-bid、醋酸甲羟孕酮250mg/d qd-bid或者1000 mg/周,肌注,LNG-IUS转阴率90%,其他治疗如GnRH-a、芳香化酶抑制剂等。

    在非手术治疗随访方面,两大指南的相同点:随访内容都是子宫内膜组织学评估;随访时间间隔3月,直至2次组织学结果阴性;无症状、组织学连续2次阴性结果,间隔时间延长至6-12月。不同点:英国指南建议子宫内膜活检,随访至LHT,放弃或完成生育,建议LHT。中国共识建议诊刮、宫腔镜 诊刮,治愈后,3-6个月超声随访内膜,必要时内膜活检,完成生育建议随访观察,9-12月病灶持续存在或进展,手术治疗。

    在生育调节方面,两大指南无明显区别,尝试受孕前,至少1次组织学评价正常,建议促排或辅助生殖(ART),提供活产率,避免复发。

    总体来讲,AH的治疗与管理初始管理,英国指南推荐LHT,术中不建议行冰冻病理和常规淋巴结切除;保留生育不适合手术着管理,无年龄限制,首选LNG-IUS,其次是口服高效孕激素;非手术治疗的随访,推荐子宫内膜活检,随访时间直至LHT;生育调节,放弃或者完成生育LHT。中国指南推荐全子宫切除;全身、局部应用孕激素均可,其他治疗如GnRH-a、芳香化酶抑制剂等;诊刮、宫腔镜 诊刮,无终止随访时限;6-9月药物治疗失败,手术治疗;治愈后,3-6个月超声评估内膜,完成生育后观察随访。

    根据这两大指南,广州市妇女儿童医疗中心制定了子宫内膜增生诊治流程:怀疑子宫内膜增生——诊刮、宫腔镜 诊刮活检——诊断子宫内膜增生——EH建议药物治疗,首选LNG-IUS,高效孕激素治疗6个月后行诊刮、宫腔镜 诊刮病理,2次阴性终止随访,再次出现AUB提示EH复发,需再次进行评估;AH分有生育要求与无生育要求,无生育要求LHT手术治疗,有生育要求首选满月了或高效孕激素治疗,随访为宫腔镜检查 内膜定点活检,间隔3个月1次,1次阴性,促排/ART,完成生育,LNG-IUS治疗,6-12个月随访1次,直至LHT。返回搜狐,查看更多

    责任编辑:

    陈教授提醒,对有保留生育功能愿望的子宫内膜癌患者,开始治疗前应进行全面、充分的评估。其中在不切除全子宫的情况下,如何准确判断肌层浸润是评估的一大难点。

    既往研究的数据显示,单纯利用影像学检查判断肌层是否有浸润存在较大的局限性,阴性预测值仅有47%,对于

    影像宫腔镜 病理的联合应用,能够提高单纯影响资料预测的准确度。首先,通过影像学九宫格对于宫腔内病变进行精准定位,然后,在影像学指导下运用宫腔镜进行精准的一步电切和病理化验,这样能够减少内膜损伤、完整切除病灶、更有效的进行病理诊断。

    在陈教授领衔的红房子团队经验中,他们发现,运用“九宫格”定位及测量和“一步电切法”,病理提示存在肌层浸润的,在全子宫或广泛全子宫切除术后的最终病理肌层浸润病理符合率达到100%;病理提示无浅肌层浸润的,治疗12月完全缓解率达100%。

    “虽然研究对象数量有限,但这给予了我们未来探索的信心。”陈教授说,并总结道,目前保留生育功能治疗的适应症,需同时满足以下几个方面:

    诊刮后病理诊断为子宫内膜非典型增生,或子宫内膜样癌Ia期、G1,并经病理专家会诊核实;

    有强烈保留生育功能的要求;

    年龄为40岁及以下,最大不超过45岁;

    子宫内膜样癌病灶局限于子宫,影像学检查无肌层浸润、附件累及或远处转移证据;

    无药物治疗或妊娠禁忌证;

    有良好的依从性、随访条件,能再次行子宫内膜病理检查。

    陈教授提到,随着临床实践的探索,他们也思考了许多新的科学问题,包括:

    G2级内膜癌是否可以进行保育治疗?

    浅肌层浸润患者是否可以进行保育治疗?

    以及合并卵巢肿瘤患者是否可以进行保育治疗?

    通过文献检索,发现子宫内膜样腺癌G2级的完全缓解率与内膜样腺癌G1接近,CR最高可达到76.5%;但G2会显着影响完全缓解后的妊娠率,研究发现G1级完全缓解后妊娠率可达90.5%,但G2仅有9.5%;同时,G2-3进行保育治疗即保留子宫后,死亡率显着升高,预后差。

    既往报道也发现浅表肌层浸润完全缓解率尚可,最高可达73.9%;但肌层浸润患者保育治疗后复发率显着增加。对于子宫内膜癌合并卵巢肿瘤的患者,研究发现,内膜癌合并卵巢肿瘤预后较好,5-10年生存率为75%-92.9%;国外及红房子医院也有过,内膜癌合并卵巢肿瘤保育治疗后成功妊娠的案例。

    综上,虽然G2-3局限于内膜层、肌层浸润、合并卵巢肿瘤,完全缓解率尚可,但因其妊娠率低、复发率高、死亡率高及临床实践有限等局限性,暂不作为保育治疗适应症。

    如何做保育治疗?陈教授分享红房子经验了

    陈教授与大家分享了子宫内膜癌及非典型个体化治疗策略的红房子经验:

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    经典治疗方案

    答案为大剂量高效孕激素连续使用。包括醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮。与MPA相比,MA治疗后患者更容易出现体重增加的副作用。

    LNG-IUS

    英国皇家妇产科医师学院和英国妇科内镜学会推荐LNG-IUS为子宫内膜非典型增生的首选治疗方案。研究显示,LNG-IUS治疗内膜不典型增生的完全缓解率为90%,但治疗内膜样癌的完全缓解率较低,仅为50%左右。考虑其主要在局部释放高效孕激素,不需每天口服,全身不良反应的发生率较低。血栓高危人群、乳腺癌高危人群可谨慎使用该方案,但其对内膜癌的治疗效果低于大剂量孕激素口服。

    同时,子宫大小显着影响LNG-IUS,因为宫腔较大时,可能使得部分子宫内膜无法获得足够的药物从而导致治疗失败,有研究结果提示对IUD无反应的患者中位子宫直径为1.3cm

    宫腔镜

    宫腔镜一般与其他治疗方式联合使用,一方面能够进行可视下进行病灶确认,进行全面病灶清除,另一方面能够最大限度保护内膜。多项研究提示,宫腔镜联合其他治疗方案(如MA/MPA、LNG-IUS)能够达到较高的完全缓解率。

    在进行宫腔镜操作时,医生应当对患者的病变部位和背景内膜进行评估,并进行全面细致的记录。在影像学指导下,我们可以通过宫腔镜全面评估并制定患者的个体化治疗策略。

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    二甲双胍

    二甲双胍作为辅助治疗药物,可以在部分患者中提高孕激素疗效,主要适用于合并胰岛素抵抗、单纯孕激素治疗不敏感的患者,它最常见的不良反应是胃肠道症状。

    GnRH-a

    有研究报道,采用GnRH-a(3.75mg/月,共6个月)联合LNG-IUS,治疗第6个月和第12个月时子宫内膜非典型增生的完全缓解率分别为90%和95%,早期子宫内膜样癌的完全缓解率均为8/14。

    其他治疗方法:

    口服避孕药、芳香化酶抑制剂使用时需严格选择病例。

    在各种治疗方法的荟萃分析中,宫腔镜 孕激素的完全缓解率最高,复发率最低。孕激素与IUD相比,孕激素完全缓解率更高、复发率相似。LNG-IUS 孕激素较孕激素单用似乎疗效更好。如为复发后治疗,孕激素的治疗效果较好。

    这些因素影响疗效!

    研究显示,病灶基底部直径>2cm是影响疗效的独立预后因素;BMI也是影响疗效的独立预后因素,而且治疗后BMI≥25kg/m2,是高复发率的危险因素;胰岛素抵抗也会影响保育治疗的疗效。

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    由于此类患者因各种因素(如子宫内膜损伤、卵巢功能不良等)自然妊娠率较低,建议积极进行辅助生殖治疗。一般不推荐CC HMG作为一线促排卵方案,因为其促排卵效率较低。有研究促排卵同时使用芳香化酶抑制剂可抑制内膜癌移植瘤增殖。

    保育治疗患者的妊娠结局受到子宫内膜厚度、治疗时长、复发等因素的影响。

    一定要提高预防意识!

    预防子宫内膜样癌,特别是部分高危患者应特别提高预防意识。慢性无排卵情况下必须进行预防性治疗,可以使用雌孕激素周期性口服避孕药,使用LNG-IUS;以及其他替代性治疗:如MPA、醋酸炔诺酮、微粒化黄体酮等;乳腺癌高危患者,应加用地屈孕酮保护内膜;肥胖患者应保证运动量,适度减重。

    治疗达完全缓解后,应尽早妊娠

    有生育要求的子宫内膜非典型增生和早期内膜样癌患者,治疗达完全缓解后,应尽早妊娠。不同干预措施对于复发有着显着不同的作用,其中孕激素能够有效保护预防复发。如未采用有效预防措施,复发率较高。美国国立综合癌症网络2019年临床实践指南建议,有生育需求的妇女在完成妊娠后尽快手术切除子宫。

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    子宫内膜非典型增生或早期子宫内膜样癌患者完成生育后,可选择手术切除子宫。对于有强烈保留子宫要求、依从性良好、有条件接受预防措施且能够进行长期有效随访的患者,可在充分告知的前提下采取长期的有效预防措施,如LNG-IUS、周期性口服避孕药、孕激素后半周期治疗等,并进行严密随访。

    专家简介

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    陈晓军教授

    医学博士,教授,博士生导师

    复旦大学附属妇产科医院 党委副书记

    中华医学会妇科肿瘤分会青年学组 副主任委员

    上海医师学会 妇科肿瘤分会 副会长

    上海医学会妇科肿瘤分会 常委

    Journal of Gynecologic Oncology编委

    本文首发:医学界妇产科频道

    报道专家:陈晓军教授复旦大学附属妇产科医院

    本文作者:红房子论坛"医学界妇产科频道"报道组-11

    本文图片:来自讲者 PPT

    责任编辑:郭玥

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